WBSO: Gevolgen vervallen farmaciebrief

Een farmaceutisch ontwikkelbedrijf ontwikkelt een technisch nieuw, nog niet geregistreerd geneesmiddel, bijvoorbeeld een NCE, NBE, biological, RNA-, gen- of celtherapie. Het bedrijf is verantwoordelijk voor het integrale traject: preklinisch onderzoek, formulering, CMC, klinisch onderzoek en registratieonderbouwing.

Welke werkzaamheden komen in aanmerking voor WBSO?

De ontwikkeling van het geneesmiddel als geheel kan in aanmerking komen voor de WBSO, voor zover de werkzaamheden direct bijdragen aan het aantonen van het technisch werkingsprincipe van het technisch nieuwe geneesmiddel. Fase I, II, III van het klinisch onderzoek komt in aanmerking voor de WBSO als integraal onderdeel van de ontwikkeling van het geneesmiddel.

Vanaf welk moment komen de werkzaamheden niet meer in aanmerking voor WBSO?

Voor de farmaceutische ontwikkelaar eindigt het WBSO-traject  bij de eerste indiening van het registratiedossier voor markttoelating, waar dan ook ter wereld. Werkzaamheden na dit moment, zoals regulatoire afhandeling, commerciële voorbereiding of fase IV-monitoring zijn in beginsel geen S&O en komen dus niet in aanmerking voor WBSO.

Een CRO ontwikkelt een technisch nieuwe formulering voor een werkzame stof, bijvoorbeeld om stabiliteit, afgifte, biologische beschikbaarheid of toediening te verbeteren.

Welke werkzaamheden komen in aanmerking voor WBSO?

De ontwikkeling van de formulering kan in aanmerking komen voor WBSO zolang nog technische knelpunten en risico’s bestaan over bijvoorbeeld stabiliteit, afgifteprofiel, blootstelling, veiligheid, reproduceerbaarheid of toepasbaarheid in verdere klinische ontwikkeling. 

Klinische werkzaamheden kunnen meetellen als klinische data nodig zijn om te beoordelen of de formulering in technische zin doet wat zij moet doen, bijvoorbeeld qua afgifte, blootstelling, veiligheid of effectiviteit.

Vanaf welk moment vallen de werkzaamheden niet meer onder de WBSO?

Het WBSO-project eindigt zodra de formulering technisch functioneert zoals bedoeld en voldoende stabiel, reproduceerbaar en betrouwbaar toepasbaar is binnen verdere klinische ontwikkeling. In de praktijk wordt dit vaak bereikt vóór of rond fase IIa.

Welke werkzaamheden komen niet in aanmerking voor WBSO?

Validatie, bevestiging en toepassing van dezelfde formulering in fase IIb- of fase III-studies zijn in beginsel geen formuleringsontwikkeling meer.

Een CRO of laboratorium ontwikkelt een technisch nieuwe methode om biomarkers, concentraties, metabolieten of farmacologische responsen te meten.

Welke werkzaamheden komen in aanmerking voor WBSO?

De ontwikkeling van een fysiek assay, test of analysemethode kan in aanmerking komen voor WBSO  wanneer de aanvrager zelf een technisch nieuwe methode ontwikkelt en daarbij technische knelpunten oplost. Dat kan bijvoorbeeld aan de orde zijn wanneer bestaande methoden onvoldoende gevoelig, specifiek, reproduceerbaar of toepasbaar zijn. 

Klinische werkzaamheden kunnen onderdeel zijn van het WBSO-traject voor zover zij direct en uitsluitend bijdragen aan het aantonen van het werkingsprincipe van de methode, zoals het testen van de methode met klinisch materiaal. Met andere woorden: klinische validatie mag meegenomen worden als dit direct en uitsluitend dienstbaar is aan het aantonen van het technisch werkingsprincipe van de nieuwe assay, test, methode e.d.

Vanaf welk moment vallen de werkzaamheden niet meer onder de WBSO?

Het WBSO-project eindigt zodra de test of methode betrouwbaar, specifiek en reproduceerbaar meet wat deze moet meten en kan worden toegepast voor het beoogde gebruik (bijv. in een fase IIb / III klinische vervolgstudie, of binnen een commerciële toepassing).

Welke werkzaamheden komen niet in aanmerking voor WBSO?

Routinematige metingen, standaardanalyses, rapportage van biomarkerdata of validatie van een al werkende test  vallen in beginsel niet binnen de voorwaarden van de WBSO. Ook niet wanneer dat wordt uitgevoerd in het kader van een klinisch traject dat betrekking heeft op een nieuw, ongeregistreerd geneesmiddel, dat primair bij een farmaceut of biotech bedrijf ligt. 

Een CDMO ontwikkelt een technisch nieuw of wezenlijk aangepast productieproces waarmee klinische batches kunnen worden geproduceerd.

Welke werkzaamheden komen in aanmerking voor WBSO?

De ontwikkeling en opschaling van het productieproces kunnen in aanmerking komen voor WBSO wanneer technische knelpunten moeten worden opgelost, bijvoorbeeld rond stabiliteit, aggregatie, onzuiverheden en reproduceerbaarheid. Klinische testbatches kunnen onderdeel zijn van WBSO wanneer zij nodig zijn om het proces te ontwikkelen, te testen of technische problemen op te lossen.

Vanaf welk moment vallen de werkzaamheden niet meer onder de WBSO?

Werkzaamheden vallen niet meer onder de WBSO zodra het productieproces reproduceerbaar functioneert en klinische batches met de beoogde kwaliteit kan leveren. Validatie kan  in aanmerking komen voor de WBSO zolang deze direct nodig is om aan te tonen dat het zelf ontwikkelde nieuwe proces technisch werkt zoals bedoeld. Reguliere procesvalidatie van een al werkend proces komt op zichzelf niet in aanmerking voor WBSO.

Welke werkzaamheden komen niet in aanmerking voor WBSO?

Routinematige productie van klinische batches, toepassing van een al werkend proces, kwaliteitsborging, batch release, standaard stabiliteitsmonitoring en validatie die alleen bevestigt dat een werkend proces aan vooraf gestelde eisen voldoet, komen in beginsel niet in aanmerking voor WBSO. Bouwuren van prototypes met gebruikerswaarde komen niet in aanmerking voor de WBSO.

Een CRO voert een klinische studie uit volgens een klinisch onderzoeksprotocol. De CRO zoekt geschikte patiënten en neemt hen op in het onderzoek. Ook monitort de CRO sites, verzamelt data, voert standaardanalyses uit en rapporteert de resultaten.

Klinisch onderzoek binnen de WBSO

Klinisch onderzoek komt op zichzelf niet in aanmerking voor WBSO. Het uitvoeren van een klinische studie kwalificeert alleen voor de voorwaarden van WBSO wanneer de werkzaamheden direct en uitsluitend gericht zijn op een eigen ontwikkelingsproject of eigen technisch-wetenschappelijk onderzoek van de aanvrager.

Wanneer kan klinisch onderzoek in aanmerking komen voor WBSO?

Klinisch onderzoek kan in aanmerking komen voor WBSO als het onderzoek direct bijdraagt aan bijvoorbeeld:

• het aantonen van het werkingsprincipe van een eigen formulering, assay, analysemethode, productieproces of model;
• het oplossen van technische knelpunten binnen een eigen ontwikkelobject;
• het beantwoorden van een eigen verklarende onderzoeksvraag binnen TWO.

Welke werkzaamheden komen niet in aanmerking voor WBSO?

Patiëntinclusie, monitoring, site management, dataverzameling, standaardanalyses, rapportage en uitvoering van een protocol zijn op zichzelf geen S&O wanneer zij niet direct en uitsluitend zijn gericht op de ontwikkeling van een technisch nieuw fysiek product/proces (of onderdelen daarvan) of eigen TWO. Deze werkzaamheden komen dus niet in aanmerking voor WBSO.

Een CRO onderzoekt waarom een NCE zich in fase I anders gedraagt dan voorspeld op basis van preklinische modellen.

Welke werkzaamheden komen in aanmerking voor WBSO?

Er kan sprake zijn van TWO wanneer de CRO zelf een niet begrepen (farmacologisch) verschijnsel probeert te verklaren.  Om tot een verklaring te komen gaat de CRO bijvoorbeeld onderzoekshypothesen formuleren, PK/PD- of ADME-modellen aanpassen, mechanistische analyses uitvoeren en de onderzoeksdata inhoudelijk interpreteren.

Vanaf welk moment vallen de werkzaamheden niet meer onder de WBSO?

TWO eindigt zodra de verklarende onderzoeksvraag is beantwoord of het verschijnsel voldoende is verklaard.

Welke werkzaamheden komen niet in aanmerking voor WBSO?

Routinematige PK/PD-analyse, standaard NCA, toepassing van bestaande modellen en rapportage van meetresultaten zonder primair verklarende, mechanistische insteek zijn geen TWO.

Een farmaceut ontwikkelt een nieuw geneesmiddel en schakelt een CRO in voor klinische werkzaamheden, bioanalyses, dataverzameling, PK/PD-analyses of andere werkzaamheden binnen het klinische traject.

Bij de farmaceut

Als de farmaceut zelf het technisch nieuwe geneesmiddel ontwikkelt, kunnen de kosten voor uitbestede CRO-werkzaamheden onderdeel zijn van het WBSO-project van de farmaceut. Deze kosten kunnen worden opgevoerd voor zover de werkzaamheden direct nodig zijn voor de technische ontwikkeling van het geneesmiddel en de kosten direct toerekenbaar en dienstbaar zijn aan het eigen WBSO-project van de farmaceut.
Denk bijvoorbeeld aan uitvoerende klinische werkzaamheden, routinematige analyses, monitoring en dataverzameling.

Bij de CRO

De CRO ontvangt niet automatisch WBSO-voordeel omdat zij werkzaamheden uitvoert binnen het geneesmiddeltraject van de farmaceut. De CRO moet zelfstandig S&O-werkzaamheden verrichten. Dat is het geval wanneer de CRO zelf een ontwikkelobject heeft of zelf technisch-wetenschappelijk onderzoek uitvoert.

Voorbeelden zijn:

• ontwikkeling van een technisch nieuwe assay of analysemethode;
• ontwikkeling van een technisch nieuwe formulering;
• ontwikkeling van een technisch nieuw productieproces;
• verklarend onderzoek naar afwijkend farmacologisch gedrag.

Uitvoering, monitoring, standaardanalyses, dataverwerking, rapportage of routinematige monsterverwerking zijn op zichzelf geen S&O bij de CRO. Deze werkzaamheden kunnen, afhankelijk van de situatie, wel als uitbesteed werk onderdeel zijn van het WBSO-project van de farmaceut.

Uitbesteed werk of uitbesteed onderzoek?

Het onderscheid tussen uitbesteed werk en uitbesteed onderzoek hangt af van wie het S&O verricht.
Wanneer de CRO werkzaamheden uitvoert binnen het WBSO-project van de farmaceut, zonder daarbij zelf eigen S&O te verrichten, dan komen deze werkzaamheden niet  in aanmerking voor WBSO bij de CRO. De farmaceut kan kosten voor uitbesteed werk aanvragen.
Wanneer de CRO zelf een technisch nieuw product of proces of onderdelen daarvan ontwikkelt of zelf technisch-wetenschappelijk onderzoek uitvoert, kan sprake zijn van eigen S&O bij de CRO. Er is dan sprake van uitbesteed onderzoek door een farmaceut. De farmaceut kan geen kosten aanvragen voor uitbesteed onderzoek.

Voorbeeld

Een farmaceut ontwikkelt een nieuw geneesmiddel en besteedt een fase I-studie uit aan een CRO. De CRO voert de studie uit, verzamelt monsters, verricht standaardanalyses, verwerkt data en rapporteert de resultaten volgens het protocol.
Als de farmaceut zelf inhoudelijk verantwoordelijk blijft voor de ontwikkeling van het geneesmiddel, dan kan de farmaceut kosten opvoeren voor uitbesteed werk aan de CRO.

Ontwikkelt de CRO daarnaast zelf een technisch nieuwe assay om de klinische monsters te analyseren?Dan kan die assayontwikkeling eigen S&O-werkzaamheden van de CRO zijn. De uren, kosten en uitgaven die horen bij die eigen assayontwikkeling kunnen dan door de CRO worden aangevraagd. Het farmaceutisch ontwikkelbedrijf kan deze kosten  niet opvoeren, omdat er geen sprake is van uitbesteed werk maar van uitbesteed onderzoek.

Een CRO stelt een klinisch protocol op of denkt hierover mee, doet voorstellen voor meetmomenten, adviseert over uitvoerbaarheid, of levert input op analyses, dataverzameling, studieopzet of methodologie.

Wie kon WBSO aanvragen onder de farmaciebrief?

Onder de farmaciebrief kon technische inbreng in een klinisch protocol onder specifieke voorwaarden voldoende zijn om werkzaamheden van een CRO als S&O aan te merken binnen het ontwikkelingsproject van een technisch nieuw geneesmiddel van de farmaceutische opdrachtgever. Hierdoor kon de CRO WBSO-voordeel ontvangen.

Komen deze werkzaamheden vanaf 2027 in aanmerking voor WBSO?

Vanaf 2027 is betrokkenheid bij een protocol op zichzelf niet voldoende. Ook niet wanneer een CRO bijvoorbeeld het hele protocol opstelt. De vraag is niet of de CRO bijdraagt aan het klinische traject van de opdrachtgever, maar of de CRO zelf speur- en ontwikkelingswerk verricht.
Dat betekent dat de CRO,om in aanmerking te komen voor WBSO, zelf:

• een technisch nieuw fysiek ontwikkelobject moet ontwikkelen, zoals een assay, analysemethode, formulering of productieproces; of
• technisch-wetenschappelijk onderzoek moet uitvoeren, bijvoorbeeld door een niet begrepen farmacologisch verschijnsel te verklaren.

Protocolontwikkeling en methodologie 

Activiteiten rond protocolontwikkeling en methodologie komen op zichzelf niet in aanmerking voor WBSO. Deze werkzaamheden bepalen vooral hoe een studie wordt uitgevoerd. Zij zijn belangrijk voor de kwaliteit en uitvoerbaarheid van klinisch onderzoek, maar vormen op zichzelf geen S&O in de zin van de WBSO.

Voorbeelden zijn:

• opstellen of aanpassen van een klinisch protocol;
• definiëren van inclusie- en exclusiecriteria;
• bepalen van eindpunten;
• opstellen van statistische analyseplannen;
• bepalen van meetmomenten;
• bepalen van patiëntenaantallen of studie-opzet;
• beoordelen van uitvoerbaarheid;
• afstemming over studieplanning, sites of dataverzameling.

Wanneer kunnen deze werkzaamheden wél in aanmerking komen voor WBSO?

Bovengenoemde werkzaamheden kunnen alleen onderdeel zijn van  een WBSO-project voor zover zij direct en uitsluitend gericht zijn op de ontwikkeling van een technisch nieuw fysiek product of proces of TWO van de CRO. Denk bijvoorbeeld aan specifieke meetmomenten, monsterafnames of analysemomenten die nodig zijn om het werkingsprincipe van een eigen assay, formulering of model aan te tonen, of om een eigen verklarende onderzoeksvraag over afwijkend farmacologisch gedrag te beantwoorden.